Спектр антимикробной активности

В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных антибиотиков. Все они имеют определенное структурное сходство с эритромицином, отличаясь от него по количеству атомов углерода в лактонном кольце и характеру боковых цепей. Макролиды можно классифицировать по химической структуре и по происхождению.

Химическая классификация предполагает разделение препаратов на 3 группы, в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце – 14-, 15- и 16-членные, причем 15-членные препараты правильнее называть не макролидами, а азалидами, так как в кольцо включен атом азота (рис. 1).

Рис. 1. Классификация макролидов

В последнее время все большее внимание уделяют характеру сахаров, составляющих боковые цепи, так как они, например, определяют действие макролидов на синегнойную палочку.

По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства. Последние представляют собой эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, которые характеризуются улучшенным вкусом, большей кислотоустойчивостью и более высокой и стабильной биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами, выпускаемыми в виде оснований.

Структурные особенности различных макролидов предопределяют прежде всего (1) различия в их фармакокинетических характеристиках, (2) особенности антибактериальной активности, (3) переносимости и (4) возможности взаимодействия с другими лекарствами. В то же время все макролидные антибиотики обладают одинаковым механизмом антимикробного действия и имеют в целом близкие спектры активности. Механизмы развития резистентности микрофлоры к ним также являются близкими, но тем не менее есть различия между 16-членными и другими макролидами.

МЕХАНИЗМ И ХАРАКТЕР ДЕЙСТВИЯ

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Молекула антибиотика способна обратимо связываться с каталитическим пептидил-трансферазным центром (P-site) рибосомальной 50S-субъединицы и вызывать отщепление комплекса пептидил-тРНК (представляющего собой растущую пептидную цепь) от рибосомы. При этом нарушается цикличность последовательного присоединения пептидной цепи к пептидил-трансферазному центру (P-site) и акцепторному аминоацил-тРНК-центру (A-site) 50S-субъединицы, то есть ингибируются реакции транслокации и транспептидации (рис. 2). В результате приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Связывание макролидов с 50S-субъединицей возможно на любой стадии рибосомального цикла [1,2]. Выявлено, что 14- и 16-членные макролиды отличаются по особенностям связывания с различными доменами пептидил-трансферазного центра (рис. 3).

Рис. 2. Механизм синтеза белка в рибосоме микробной клетки.
(M – точка приложения действия макролидов)

По P. Vanuffel, C. Cocito (1996) [2]

Связывание с 50S-субъединицами рибосом характерно также для таких антибиотиков, как линкосамиды*, стрептограмины** и хлорамфеникол. Несмотря на то, что по особенностям связывания с доменами пептидил-трансферазного центра данные антибиотики отличаются от макролидов, при одновременном назначении между ними возможна конкуренция и ослабление антимикробного эффекта [4].

ВИР-S – виргиниамицин-S; ЭРИТ – эритромицин; ВИР-М – виргиниамицин-М; СПИР – спирамицин; ЛИН – линкомицин

Рис. 3. Участки связывания различных антибиотиков с 50S-субъединицей рибосомы.

По M.Di Giambattista и соавт. (1987) [3]

* К линкосамидам относятся линкомицин и клиндамицин.
** Стрептограмины – новый класс антибиотиков, имеющих некоторое структурное сходство с макролидами. Наиболее перспективным является комбинированный препарат хинупристин/дальфопристин (Synercid ® ), обладающий in vitro высокой активностью против множественнорезистентных штаммов стафилококков и ванкомицинрезистентных E.faecium.

Характер антимикробного действия макролидов обычно является бактериостатическим. Тем не менее в определенной степени он зависит от концентрации антибиотика в очаге инфекции, вида микроорганизма, фазы его развития и степени микробной обсемененности. В высоких концентрациях (в 2-4 раза превышающих МПК) и особенно в отношении тех микроорганизмов, которые находятся в фазе роста, макролиды могут оказывать бактерицидное действие. Подобным образом они действуют на b -гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, менингококк, возбудителей коклюша и дифтерии [5,6]. В то же время против золотистого стафилококка макролиды в большинстве случаев проявляют бактериостатический эффект.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ

Микробиологическая активность макролидных антибиотиков in vitro зависит от ряда факторов, во-первых, от рН среды. При этом изменение активности может быть связано не с нарушением химической структуры макролидов, а с их ионизацией в условиях повышенной кислотности, следствием чего является снижение проницаемости через цитоплазматическую мембрану бактерий. Поскольку макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (рН 5,5-8,5), так как при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки [7]. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН > 7,5, в то время как при рН 7,5 и наименее – при рH b -гемолитических стрептококков и пневмококков (использовали среду АГВ с 5% дефибринированной человеческой крови) диаметры зон подавления роста вокруг дисков с мидекамицином на среде АГВ не отличаются от полученных на агаре Мюллер-Хинтон. При тестировании штаммов гемофильной палочки на средах, приготовленных на основе АГВ (шоколадный агар, агар с дрожжевым экстрактом и факторами Х и V), диаметры зон значительно отличались от полученных на НТМ.

Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на изучение возможности использования отечественной среды АГВ вместо агара Мюллер-Хинтон для определения чувствительности различных бактерий к современным макролидам, разработку критериев интерпретации результатов, а также стандартных методик тестирования микроорганизмов со сложными питательными потребностями.

В большинстве случаев отмечается полная перекрестная резистентность к макролидным антибиотикам. Поэтому на практике обычно определяют чувствительность грамположительных микроорганизмов (стрептококков и стафилококков) только к одному антибиотику из группы макролидов – обычно к эритромицину. Однако в отношении штаммов стафилококков, обладающих индуцибельной резистентностью к эритромицину, связанной с метилированием 23S фрагмента 50S-субъединицы рибосом, 16-членные макролиды (джосамицин, спирамицин, мидекамицин) проявляют активность in vitro и считаются возможной альтернативой в клинической практике. Для определения типа резистентности к макролидам у стафилококков (индуцибельный или конститутивный) используют диско-диффузионный тест для выявления антагонизма между линкомицином и эритромицином in vitro – специфического признака индуцибельного типа резистентности к макролидам, линкосамидам и стрептограминам (MLSB-тип резистентности). В этом случае штамм считается резистентным к 14- и 15-членным макролидам, но чувствительным к 16-членным макролидам и линкосамидам. В случае конститутивного типа MLSB резистентности штаммы стафилококков резистентны ко всем без исключения макролидам и линкосамидам.

В приложении I-II приведена суммарная информация по определению чувствительности к макролидным антибиотикам диско-диффузионным методом. Приведенная информация в основном соответствует стандартам NCCLS 1997 года, часть данных приведена из Доклада комитета по антибиотикам Французского общества микробиологов (SFM) в 1996 году.

СПЕКТР АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ

Эритромицин, являющийся "золотым стандартом" среди антибиотиков класса макролидов, обладает высокой активностью прежде всего против грамположительных кокков, таких как b -гемолитический стрептококк группы A (S.pyogenes), пневмококк (S.pneumoniae), золотистый стафилококк (S.aureus), исключая метициллинорезистентные штаммы последнего.

Кроме того, он хорошо действует на возбудителя коклюша (B.pertussis), дифтерийную палочку (C.diphtheriae), моракселлу (M.catarrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактеры (Campylobacter spp.), листерии (Listeria spp.), хламидии (C.trachomatis, C.pneumoniae), микоплазмы (M.pneumoniae), уреаплазмы (U.urealyticum).

Эритромицин умеренно активен против гемофильной палочки (H.influenzae), боррелий (B.burgdorferi) и некоторых бактероидов, включая B.fragilis. В то же время он практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., поскольку не проникает через оболочку клеток данных микроорганизмов [24].

Другие макролиды, имея в целом сходство по спектру и выраженности антимикробной активности с эритромицином, обладают некоторыми отличительными особенностями. С практической точки зрения представляет интерес сопоставление их эффекта в отношении следующих категорий микроорганизмов [25]:

    1) активность против быстро размножающихся пиогенных кокков, чувствительных, как правило, к b -лактамным антибиотикам (особенно бензилпенициллину) и эритромицину: стафилококков, стрептококков, энтерококков, гонококков и анаэробных кокков;
    2) активность против грамотрицательных бактерий, резистентных к бензилпенициллину и эритромицину, таких как Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.; к этой категории может также быть отнесен H.influenzae, поскольку вопрос о его чувствительности к эритромицину остается дискутабельным, а также грамотрицательные анаэробы;
    3) активность против внутриклеточных возбудителей, вызывающих инфекции, при которых традиционно назначаются эритромицин или тетрациклины: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., U.urealyticum, Campylobacter spp., Legionella spp.;
    4) активность против микроорганизмов, борьба с которыми с помощью антибактериальных препаратов остаётся затруднительной, и поэтому есть все основания оценить эффект новых макролидов; представителями такой микрофлоры является токсоплазмы (T.gondii) и атипичные микобактерии;
    5) активность против микроорганизмов, не входящих ни в одну из перечисленных групп.

АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ПИОГЕННЫХ КОККОВ

Действия отдельных макролидных антибиотиков на быстро размножающиеся пиогенные кокки не имеет принципиальных различий (табл. 1).

Таблица 1. Активность макролидов против пиогенных кокков (МПК50, мг/л)

По J.D. Williams, A.M. Sefton (1993) [25]

Препарат S.aureus S.pyogenes S.pneumoniae Enterococcus spp. N.gonorrhoeae Анаэробные кокки
Эритромицин 0,12 0,03 0,03 0,5 0,25 0,5
Кларитромицин 0,06 0,015 0,015 0,5 0,25 0,25
Рокситромицин 0,25 0,06 0,03 2,0 0,5 1,0
Диритромицин 0,25 0,12 0,06 1,0 2,0 2,0
Азитромицин 0,12 0,12 0,06 2,0 0,03 0,25
Джосамицин 1,0 0,12 0,06 2,0 0,5 0,25
Спирамицин 1,0 0,12 0,03 0,25 1,0 0,25
Читайте также:  На половых губах появился прыщ

Обращает на себя внимание превосходство азитромицина над другими препаратами по активности против N.gonorrhoeae. Наиболее слабым действием на гонококк обладает диритромицин.

В отношении S.aureus (чувствительного к метициллину) наилучший эффект проявляет кларитромицин, несколько слабее действует эритромицин и азитромицин, а наименее выраженной активностью обладает джосамицин и спирамицин. Ни один из макролидов практически не действует на штаммы S.aureus, устойчивые к эритромицину [26].

Коагулазонегативные стафилококки обладают примерно одинаковой чувствительностью к эритромицину, диритромицину и миокамицину [27,28]

Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на S.pyogenes, второе место по эффективности занимает эритромицин. Согласно данным Bauernfeind (1993), кларитромицин проявляет также наиболее выраженный, по сравнению с другими препаратами, эффект против стрептококков группы В (S.agalactiae) [26].

Все препараты обладают примерно равноценным по выраженности действием против пневмококка. Согласно некоторым данным, 16-членные макролиды – спирамицин и джосамицин – могут действовать на штаммы пневмококка, резистентные к пенициллину и эритромицину [29].

Активность макролидов против зеленящих стрептококков, выделенных у больных с нейтропенией в период с 1988 по 1994 год, в целом оказалась низкой, особенно в отношении пенициллинрезистентных штаммов (табл. 2), что ставит под сомнение рекомендации об их применении у таких пациентов для профилактики бактериемии [30].

Таблица 2. Активность макролидов против зеленящих стрептококков, выделенных у пациентов с нейтропенией.

По F. Alcaide и соавт. (1995) [30]

Пени-
циллин
Эритро-
мицин
Кларит-
ромицин
Роксит-
ромицин
Дирит-
ромицин
Азитро-
мицин
Джоса-
мицин
Мидека-
мицин
Спира-
мицин
S МПК50 0,03 0,01 0,03 0,12 0,06 0,06 0,25 0,06
МПК90 2 1 2 4 2 0,5 1 0,5
I МПК50 0,5 0,25 0,5 1 0,5 0,06 0,5 0,06
МПК90 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >32 >128
R МПК50 2 1 2 4 2 0,12 0,5 0,06
МПК90 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >32 >128

S – штаммы, чувствительные к пенициллину; I – штаммы, умереннорезистентные к пенициллину;
R – штаммы, резистентные к пенициллину

Энтерококк проявляет наибольшую чувствительность к спирамицину, а наименее чувствителен к рокситромицину, азитромицину и джосамицину. Однако это не имеет большого клинического значения, так как макролиды при лечении инфекций, вызванных энтерококками, не применяется.

Против анаэробных кокков наиболее активными являются кларитромицин, азитромицин, джосамицин и спирамицин, а наименее – диритромицин.

Метициллинорезистентные штаммы S.aureus устойчивы к любым макролидам [19,26]

АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ

Азитромицин превосходит другие макролиды по действию на грамотрицательные бактерии, в частности, по активности против H.influenzae, M.catarrhalis (табл. 3) и P.multocida. Ампициллинорезистентные штаммы H.influenzae могут быть несколько более устойчивыми к макролидам, чем ампициллинчувствительные [26].

Таблица 3. Активность макролидов против грамотрицательных микроорганизмов (МПК* in vitro)

По J.D. Williams (1993), A.M. Sefton (1993) [25], A. Bauernfeind (1993) [26], J.F. Desnottes (1996) [31]

Препарат H.influenzae M.catarrhalis Entero-
bacteriaceae
Bacteroides spp. Bacteroides fragilis
Эритромицин 0,5-4 0,03-0,25 8- >64 0,03-4 2,0
Кларитромицин 1-8 0,03-0,13 8- >64 0,06-1 2,0
Рокситромицин 1-16 0,06-0,25 16- >64 0,25-16 16,0
Диритромицин 8-16 0,06-0,25 8- >64 2-32 128,0
Азитромицин 0,06-2 0,03-0,06 1- >64 0,25-2 2,0
Джосамицин 4-32 0,13-1 64- >64 0,25-1 2,0
Спирамицин 16-32 1-4 0,06-8 8,0

* для B.fragilis указаны значения МПК50, для других микроорганизмов – диапазон МПК

Все макролиды, кроме диритромицина, активны против Bacteroides spp. В отношении B.fragilis умеренной активностью обладают эритромицин, кларитромицин, азитромицин, и джосамицин. Рокситромицин и спирамицин действует на него слабо, а к диритромицуну B.fragilis полностью устойчив.

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью к макролидам.

АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ

Азитромицин является наиболее активным среди макролидных антибиотиков против C.jejuni – МПК90 его равна 0,5 мг/л. Величины МПК90 эритромицина, кларитромицина и рокситромицина составляют 4,4 и 16 мг/л соответственно. Никаких различий в действии макролидов на хинолончувствительные и хинолонрезистентные штаммы кампилобактера не установлено [32]. Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на L.pneumophila и H.pylori [33,34].

Макролиды обладают довольно высокой активностью против хламидий, микоплазм и уреаплазм (табл. 4). Исключение составляют генитальные микоплазмы (M.hominis), в отношении которых наиболее отчетливой микробиологической активностью обладает только мидекамицин (миокамицин). Кларитромицин проявляет наиболее сильный среди других препаратов эффект против C.trachomatis. Диритромицин и мидекамицин слабо действуют на C.psittaci.

Таблица 4. Активность макролидов против внутриклеточных возбудителей (МПК in vitro)

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

АНТИМИКРОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы. Среди новых фторхинолонов моксифлоксацин относится к наиболее активным препаратам в отношении грамположительных бактерий, атипичных микроорганизмов и анаэробов. По спектру антимикробного действия и активности моксифлоксацин сопоставим с тровафлоксацином и более активен, чем ципрофлоксацин.

Спектр антимикробной активности

Активность моксифлоксацина в отношении грамположительных микроорганизмов представлена в табл. 12.

МПК90 моксифлоксацина для подавляющего большинства грамположительных микробов составляет менее 0,25 мг/л.

Таблица 12.
Активность in vitro моксифлоксацина (МПК50 и МПК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [49, в модификации]

Микроорганизмы

Staphylococcus aureus (MS, OS)

Staphylococcus aureus (MR, OS)

Staphylococcus aureus (MR, OR)

Staphylococcus spp KH (MS, OS)

Staphylococcus spp. KH (MS, OR)

Staphylococcus spp. KH (MR, OS)

Staphylococcus spp.KH (MR, OR)

Streptococcus spp. , бета-гемолитический

Streptococcus pneumoniae (PS)

Streptococcus pneumoniae (PI)

Streptococcus pneumoniae (PR)

Enterococcus spp. (VR)

Обозначения:
MS – чувствительные к метициллину;
MR – резистентные к метиииллину;
OS – чувствительные к офлоксацину (МПК 2 мг/л и ниже);
OR – резистентные к офлоксацину (МПК 4 мг/л и выше);
PS – чувствительные к пенициллину (МПК 0,06 мг/л и ниже);
PI – с промежуточной чувствительностью к пенициллину (МПК 0,12-1 мг/л);
PR – резистентные к пенициллину (МПК 2 мг/л и выше);
VR – резистентные к ванкомицину.

Препарат менее активен в отношении коагулазонегативных и золотистого стафилококков, резистентных к метициллину и оксаииллину, а также Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Corynebacterium jeikeium, в отношении которых значение МПК90 равнялось 2 мг/л и выше.

Хорошая активность моксифлоксацина проявлялась в отношении стрептококков – S.pneumoniae, S.pyogenes (данные приводятся ниже) и других стрептококков (стрептококков групп В, С, G, S.viridans, S.mitis, S.bovis, S.milleri).

Моксифлоксацин менее активен в отношении энтерококков: МПК90 в отношении E.faecalis колебалась, по данным разных авторов, от 0,25 до 16 мг/л, в отношении Е.faecium – от 0,5 до 32 мг/л (в отношении чувствительных к ванкомицину штаммов – 16 мг/л, в отношении резистентных – >32 мг/л [92]).

В отношении E.faecalis МПК моксифлоксацина составляли 0,12-16 мг/л в сравнении с ампициллином (0,5-4 мг/л), ванкомицином (0,5-8 мг/л) и ципрофлоксацином (0,5 – 32 мг/л и выше), а в отношении Е.faecium – соответственно 0,12 – 16, 0,25 – >32, 0,5 – 16 и 0,5 – >32 мг/л [43]. Следует отметить, что МПК90 моксифлоксацина мало отличалась от величин МПК50. В отношении E.faecium наиболее активными фторхинолонами были моксифлоксацин, тровафлоксацин [14] и клинафлоксацин [28]. По другим данным [65, 66], моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, включая новые, не проявлял активности в отношении энтерококков: МПК90 равнялась 16 – 32 мг/л и выше; все виды энтерококков были чувствительны к ванкомишшу и тейкопланину (МПК90 равнялась 0,5 -1 и 0,12 – 0,25 мг/л). Наряду с этим имеются сообщения о более высокой активности моксифлоксацина в отношении E.faecalis; на резистентные к ванкомицину и тейкопланину штаммы E.faecium препарат не действовал [131].

Хорошая активность моксифлоксацина выявлена в отношении листерий (МПК90 для Listeria spp и L.monocytogenes равнялись 0,5 мг/л) [64, 65, 92]. Моксифлоксацин и ампициллин обладали равной активностью в отношении Listeria monocytogenes (МПК 0,12 – 0,5 и 0,25 – 0,5 мг/л соответственно) [143]. По другим данным [103], моксифлоксацин был активнее ципрофлоксацина и ампициллина в отношении 60 штаммов L.monocytogenes, ингибируя рост 90% штаммов в концентрации 0,5 мг/л.

Моксифлоксацин проявляет активность в отношении Corynebacterium spp. (МПК90 – 0,25 мг/л); препарат был менее активен в отношении Corynebacterium JK (2 мг/л).

По активности в отношении грамположительных микроорганизмов моксифлоксацин в 2-20 раз превосходил офлоксацин, один из наиболее активных in vitro фторхинолонов в отношении грамположительной микрофлоры [50].

Читайте также:  Лечение при сухости влагалища

Сравнительная активность моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий представлена в табл. 13 и 14.

Таблица 13.
Активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении грамположительных бактерий [28, сводные данные, в модификации]

Микроорганизмы

МФЦ

ЦФЦ

ОФЦ

ЛФЦ

ЛМЦ

КФЦ

СФЦ

ТФЦ

ГФЦ

ГРЦ

Обозначения:
МФЦ – моксифлоксацин;
ЦФЦ – ципрофлоксацин;
ОФЦ – офлоксацин;
ЛФЦ – левофлоксацин;
ЛМЦ – ломефлоксацин;
КФЦ – клинафлоксацин;
СФЦ – спарфлоксацин;
ТФЦ – тровафлоксацин;
ГФЦ – гатифлоксацин;
ГРЦ – грепафлоксацин;
MSSA – S.aureus, чувствительные к метициллину;
MRSA – S.aureus, резистентные к метициллину;
MS – чувствительные к метициллину;
MR – резистентные к метициллину.

Таблица 14.
Активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении клинических штаммов грамположительных аэробов [79, в модификации]

Микроорганизмы

МФЦ

ГФЦ

ЦФЦ

ТФЦ

ГРЦ

КФЦ

ОФЦ

Streptococcus pneumonias, чувствительные к ЦФЦ (1)

Streptococcus pneumoniae, резистентные к ЦФЦ (29)

Альфа-гемолитические стрептококки (20)

Бета-гемолитические стрептококки (40)

Streptococcus agalactiae (25)

Энтерококки, чувствительные к ЦФЦ (19)

Энтерококки, резистентные к ЦФЦ (24)

Staphylococcus aureus, чувствительные к ЦФЦ (39)

Staphylococcus aureus, резистентные к ЦФЦ (19)

Коагулазонегативные стафилококки, чувствительные к ЦФЦ (40)

Коагулазонегативные стафилококки, резистентные к ЦФЦ (15)

Staphylococcus saprophyticus (20)

Обозначения:
МФЦ – моксифлоксацин:
ГФЦ – гемифлоксацин;
ЦФЦ – ципрофлоксацин;
ТФЦ – тровафлоксацин;
ГРЦ – грепафлоксацин;
КФЦ – клинафлоксацин;
ОФЦ – офлоксацин.

Более подробные сведения об активности моксифлоксацина в отношении ряда грамположительных микробов, являющихся возбудителями инфекций дыхательных путей, приводятся ниже.

Моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов семейства Enterobacteriaceae; его активность была сопоставима с офлоксацином. По сводным данным [92], МПК50 моксифлоксацина для подавляющего большинства микробов семейства Enterobacteriaceae составляли 0,015-0,25 мг/л, а МПК90 – 0,06-0,25 мг/л (табл. 15). Сравнение активности моксифлоксацина с ципрофлоксацином и новыми фторхинолонами (гатифлоксацином, грепафлоксацином, левофлоксацином и тровафлоксацином) показало [14], что ципрофлоксацин является наиболее активным препаратом в отношении Enterobacteriaceae с колебаниями МПК90 от 64 ;
** 0,12 – 4;
*** 0,06 – 16;
****0,06 – 32

Сравнительная активность моксифлоксацина с другими фторхинолонами в отношении грамотрииательных бактерий представлена в табл. 16.

Активность моксифлоксацина (МПК90, мг/л) в отношении E.coli (0,1), P.vulgaris (0,2), E.cloacae (0,05) была сопоставима с активностью ципрофлоксацина, спарфлоксацина и левофлоксацина [107].

В отношении 60 штаммов Salmonella enterica МПК90 моксифлоксацина равнялась 0,125 мг/л, немного уступая ципрофлоксацину (0,06 мг/л) [103].

Несколько более низкая активность моксифлоксацина выявлялась в отношении грамотрицательных неферментируюших бактерий: его активность была сопоставима с офлоксацином [14]. По обобщенным данным [92], различные виды Acinetobacter были более чувствительны к моксифлоксашшу (МПК50 – 0,016 – 0,06 мг/л, МПК90 – 0,016 – 0,25 мг/л), чем различные виды Pseudomonas (соответственно 0,016 – 4 и 0,5 – 128 мг/л), особенно P.aeruginosa (1 – 4 мг/л и 0 2 – >32 мг/л ). По другим сводным данным [28], МПК моксифлоксацина для P.aeruginosa (0,5 – 128 мг/л) были сопоставимы с гатифлоксацином, грепафлоксацином и уступали тровафлоксацину, клинафлоксацину.

Таблица 16.
Активность in vitro (МПК90, мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении Enterobacteriaceae [28, сводные данные, в модификации]

Микроорганизмы

МФЦ

ЦФЦ

ОФЦ

ЛФЦ

ЛМЦ

КФЦ

СФЦ

ТФЦ

ГФЦ

ГРЦ

Обозначения:
МФЦ – моксифлоксацин;
ЦФЦ – ципрофлоксацин;
ОФЦ – офлоксацин;
ЛФЦ – левофлоксацин;
ЛМЦ – ломефлоксацин;
КФЦ – клинафлоксацин;
СФЦ – спарфлоксацин;
ТФЦ – тровафлоксацин;
ГФЦ – гатифлоксацин;
ГРЦ – грепафлоксацин.

МПК90 моксифлоксацина для Pseudomonas spp. (749 штаммов), Acinetobacter spp. (198) и S.maltophilia (67) равнялись соответственно >4; 0,5 и 1 мг/л; эти величины для ципрофлоксацина составляли >4 мг/л [116].

В отношении 154 штаммов S.maltophilia моксифлоксацин проявлял равную с тровафлоксацином, грепафлоксацином и спарфлоксацином активность (МПК90 – 0,5 -1 мг/л), которая была значительно выше, чем других фторхинолонов и нефторированных хинолонов [141]. При изучении клинических штаммов S.maltophilia было показано, что наиболее активными препаратами были новые фторхинолоны (МПК90 левофлоксацина, спарфлоксацина, гатифлоксацина, грепафлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина равнялась 1 мг/л, клинафлоксацина – 0,5 мг/л, ситафлокса-цина – 0,25 мг/л) и ко-тримоксазол (1 мг/л); число чувствительных штаммов составляло 92 -100%. Активность этих препаратов была существенно выше пенициллинов (включая «защищенные»), цефалоспоринов, тетрациклина, аминогликозидов (МПК90 составляли >8 – >128 мг/л), число чувствительных штаммов к которым колебалось от 10 до 84% [128]. Более низкая активность новых фторхинолонов в отношении 326 клинических штаммов S.maltophilia получена в другом исследовании: МПК90 левофлоксацина и гатифлоксацина равнялась 8 мг/л, спарфлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина – 4 мг/л, клинафлоксацина – 2 мг/л (число штаммов, которые ингибировались препаратами в концентрации 2 мг/л и ниже равнялось соответственно 73, 69, 81, 83, 84 и 95%) [148]. Моксифлоксацин был наиболее активным препаратом (МПК90 – 2 мг/л) среди других антимикровных средств (ципрофлоксацин, цефтазидим, цефепим, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, котримоксазол, амикацин) в отношении S.maltophilia, выделенных из крови больных с гематологическими опухолями [142].

Хорошая активность моксифлоксацина в отношении Acinetobacter показана в сводных исследованиях [28]: МПК моксифлоксацина в отношении A.calcoaceticus были сопоставимы с тровафлоксацином, грепафлоксацином, клинафлоксацином и гатифлоксацином. Показаны различия в активности моксифлоксацина в отношении разных видов Acinetobacter: если для A.baumannii, A.anitratus, A.lwoffii МПК90 равнялись соответственно 16, 32 и 2 мг/л, то для A.calcoaceticus -0,12 мг/л; отмечалась перекрестная резистентность к разным фторхинолонам [63].

Сравнительная активность моксифлоксацина и других фторхинолонов в отношении неферментируюших грамотрицательных бактерий представлена в табл. 17.

Моксифлоксацин проявляет высокую активность в отношении многих других грамотрицательных бактерий (Neisseria, Campylobacter,Vibrio и др.) (табл. 18).

В отношении нейссерий все новые фторхинолоны проявляют сходную высокую активность [14].

При исследовании 50 штаммов N.meningitidis было показано, что МПК90 новых фторхинолонов (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин, левофлоксацин) и ципрофлоксацина были ниже 0,001 мг/л, за исключением 6 штаммов, которые показали в 10-12 раз более низкую чувствительность к ципрофлоксацину; в отношении этих резистентных штаммов наиболее активным был клинафлоксацин (МПК 0,03 – 0,12 мг/л), затем следуют моксифлоксацин, тровафлоксацин (0,06 – 0,12) и левофлоксацин (0,25 -1) [58].

Таблица 17.
Активность in vitro (МПК90 мг/л) моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами в отношении грамотрицательных неферментируюших микроорганизмов [28, сводные данные, в модификации]

По спектру активности антимикробные препараты делятся на: антибактериальные, антигрибковые и антипротозойные. Кроме того, все антимикробные средства делят на препараты узкого и широкого спектра действия.

К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамположительные микроорганизмы относятся, например, природные пенициллины, макролиды, линкомицин, фузидин, оксациллин, ванкомицин, цефалоспорины I поколения. К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамотрицательные палочки относятся полимиксины и монобактамы. К препаратам широкого спектра действия относятся тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, большинство полусинтетических пенициллинов, цефалоспорины начиная со 2 поколения, карбопенемы, фторхинолоны. Узкий спектр имеют антигрибковые препараты нистатин и леворин (только против кандиды), а широкий – клотримазол, миконазол, амфотерицин В.

По типу взаимодействия с микробной клеткой антимикробные препараты делятся на:

· бактерицидные – необратимо нарушают функции микробной клетки либо ее целостность, вызывая немедленную гибель микроорганизма, применяются при тяжелых инфекциях и у ослабленных больных,

· бактериостатические – обратимо блокируют репликацию или деление клетки, применяются при нетяжелых инфекциях у неослабленных больных.

По кислотоустойчивости антимикробные препараты классифицируются на:

· кислотоустойчивые – могут применяться перорально, например, феноксиметилпенициллин,

· кислотонеустойчивые – предназначены только для парентерального применения, например, бензилпенициллин.

В настоящее время используются следующие основные группы антимикробных препаратов для системного применения.

¨ Лактамные антибиотики

Лактамные антибиотики (табл. 9.2) из всех антимикробных препаратов наименее токсичны, так как, нарушая синтез клеточной стенки бактерий, не имеют мишени в организме человека. Их применение при наличии чувствительности к ним возбудителей является предпочтительным. Наиболее широкий спектр действия среди лактамных антибиотиков имеют карбапенемы, они используются как препараты резерва – только при инфекциях, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам, а также при госпитальных и полимикробных инфекциях.

¨ Антибиотики других групп

Антибиотики других групп (табл. 9.3) имеют различные механизмы действия. Бактериостатические препараты нарушают этапы синтеза белка на рибосомах, бактерицидные – нарушают либо целостность цитоплазматической мембраны, либо процесс синтеза ДНК и РНК. В любом случае они имеют мишень в организме человека, поэтому по сравнению с лактамными препаратами более токсичны, и должны использоваться только при невозможности применения последних.

¨ Синтетические антибактериальные препараты

Синтетические антибактериальные препараты (табл. 9.4) также имеют различные механизмы действия: ингибирование ДНК-гиразы, нарушение включения ПАБК в ДГФК и т.д. Также рекомендуются к применению при невозможности использования лактамных антибиотиков.

Читайте также:  Препараты для лечения остриц у детей

¨ Побочные эффекты антимикробных препаратов,

их профилактика и лечение

Антимикробные препараты обладают целым рядом разнообразных побочных эффектов, некоторые из которых могут привести к тяжелым осложнениям и даже к летальному исходу.

Аллергические реакции

Аллергические реакции могут иметь место при применении любого антимикробного препарата. Могут развиться аллергический дерматит, бронхоспазм, ринит, артрит, отек Квинке, анафилактический шок, васкулит, нефрит, волчаночноподобный синдром. Чаще всего они наблюдаются при применении пенициллинов и сульфаниламидов. У некоторых пациентов развивается перекрестная аллергия на пенициллины и цефалоспорины. Зачастую отмечаются аллергии на ванкомицин и сульфаниламиды. Очень редко дают аллергические реакции аминогликозиды и левомицетин.

Профилактике способствует тщательный сбор аллергологического анамнеза. Если пациент не может указать, на какие именно антибактериальные препараты в у него наблюдались аллергические реакции, перед введением антибиотиков необходимо выполнение проб. Развитие аллергии независимо от тяжести реакции требует немедленной отмены вызвавшего ее препарата. В последующем введение даже сходных по химической структуре антибиотиков (например, цефалоспоринов при аллергии на пенициллин) допускается только в случаях крайней необходимости. Лечение инфекции должно быть продолжено препаратами других групп. При тяжелых аллергических реакциях требуется внутривенное введение преднизолона и симпатомиметиков, инфузионная терапия. В нетяжелых случаях назначаются антигистаминные препараты.

Раздражающее действие на путях введения

При пероральном применении раздражающее действие может выражаться в диспепсических явлениях, при внутривенном введении – в развитии флебитов. Тромбофлебиты чаще всего вызывают цефалоспорины и гликопептиды.

Суперинфекция, в том числе дисбактериоз

Вероятность дисбактериоза зависит от широты спектра действия препарата. Наиболее часто возникающий кандидомикоз развивается при применении препаратов узкого спектра через неделю, при применении препаратов широкого спектра – уже от одной таблетки. Однако цефалоспорины относительно редко дают грибковую суперинфекцию. На 1 месте по частоте и тяжести вызываемого дисбактериоза находится линкомицин. Нарушения флоры при его применении могут принять характер псевдомембранозного колита – тяжелого заболевания кишечника, вызываемого клостридиями, сопровождающегося диареей, дегидратацией, электролитными нарушениями, и в отдельных случаях осложняющегося перфорацией толстой кишки. Гликопептиды тоже могут вызвать псевдомембранозный колит. Часто вызывают дисбактериоз тетрациклины, фторхинолоны, левомицетин.

Дисбактериоз требует отмены применявшегося препарата и длительного лечения эубиотиками после предварительной антимикробной терапии, которая проводится по результатам чувствительности микроорганизма, вызвавшего воспалительный процесс в кишечнике. Применяемые для лечения дисбактериоза антибиотики не должны оказывать влияния на нормальную кишечную аутофлору – бифидо- и лактобактерии. Однако при лечении псевдомембранозного колита используется метронидазол или, как альтернатива, ванкомицин. Необходима также коррекция водно-электролитных нарушений.

Нарушение толерантности к алкоголю – свойственно всем лактамным антибиотикам, метронидазолу, левомицетину. Проявляется появлением при одновременном употреблении алкоголя тошноты, рвоты, головокружения, тремора, потливости и падения артериального давления. Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости приема алкоголя на весь период лечения антимикробным препаратом.

Органоспецифичные побочные эффекты для различных групп препаратов:

· Поражение системы крови и кроветворения – присущи левомицетину, реже линкосомидам, цефалоспоринам 1 поколения, сульфаниламидам, производным нитрофурана, фторхинолонам, гликопептидам. Проявляется апластической анемией, лейкопенией, тромбицитопенией. Необходима отмена препарата, в тяжелых случаях заместительная терапия. Геморрагический синдром может развиться при применении цефалоспоринов 2-3 поколения, нарушающих всасывание витамина К в кишечнике, антисинегнойных пенициллинов, нарушающих функции тромбоцитов, метронидазола, вытесняющего кумариновые антикоагулянты из связей с альбумином. Для лечения и профилактики используются препараты витамина К.

· Поражение печени – присущи тетрациклинам, которые блокируют ферментную систему гепатоцитов, а также оксациллину, азтреонаму, линкозаминам и сульфаниламидам. Холестаз и холестатический гепатит могут вызвать макролиды, цефтриаксон. Клиническими проявлениями служит повышение печеночных ферментов и билирубина в сыворотке крови. При необходимости применения гепатотоксических антимикробных средств более недели необходим лабораторный контроль перечисленных показателей. В случае повышения АСТ, АЛТ, билирубина, щелочной фосфатазы или глутамилтранспептидазы лечение должно быть продолжено препаратами других групп.

· Поражение костей и зубов характерны для тетрациклинов, растущих хрящей – для фторхинолонов.

· Поражение почек присуще аминогликозидам и полимиксинам, которые нарушают функции канальцев, сульфаниламидам, вызывающим кристаллурию, цефалоспоринам поколения, вызывающим альбуминурию, и ванкомицину. Предрасполагающими факторами являются старческий возраст, заболевания почек, гиповолемия и гипотензия. Поэтому при лечении данными препаратами необходима предварительная коррекция гиповолемии, контроль диуреза, подбор доз с учетом функции почек и массы ткла, Курс лечения должен быть коротким.

· Миокардит – побочный эффект левомицетина.

· Диспепсия, не являющаяся следствием дисбактериоза, характерна при применении макролидов, которые обладают прокинетическими свойствами.

· Различные поражения ЦНС развиваются от многих антимикробных препаратов. Наблюдаются:

– психозы при лечении левомицетином,

– парезы и периферические параличи при применении аминогликозидов и полимиксинов за счет их курареподобного действия (поэтому их нельзя применять одновременно с миорелаксантами),

– головная боль и центральная рвота при использовании сульфаниламидов и нитрофуранов,

– судороги и галлюцинации при использовании аминопенициллинов и цефалоспоринов в высоких дозах, являющиеся результатом антагонизма этих препаратов с ГАМК,

– судороги при применении имипенема,

– возбуждение при использовании фторхинолонов,

– менингизм при лечении тетрациклинами из-за увеличения ими продукции ликвора,

– нарушения зрения при лечении азтреонамом и левомицетином,

– периферическая нейропатия при применении изониазида, метронидазола, левомицетина.

· Поражение слуха и вестибулярные расстройства – побочный эффект аминогликозидов, более свойственный 1 поколению. Так как данный эффект связан с накоплением препаратов, длительность их применения не должна превышать 7 дней. Дополнительными факторами риска являются старческий возраст, почечная недостаточность и одновременное применение петлевых диуретиков. Обратимые изменения слуха вызывает ванкомицин. При появлении жалоб на снижение слуха, головокружение, тошноту, неустойчивость при ходьбе необходима замена антибиотика на препараты других групп.

· Поражения кожи в виде дерматита характерны для левомицетина. Тетрациклины и фторхинолоны вызывают фотосенсибилизацию. При лечении этими препаратами не назначаются физиотерапевтические процедуры, и следует избегать нахождения на солнце.

· Гипофункцию щитовидной железы вызывают сульфаниламиды.

· Тератогенность присуща тетрациклинам, фторхинолонам, сульфаниламидам.

· Возможен паралич дыхательной мускулатуры при быстром внутривенном введении линкомицина и кардиодепрессия при быстром внутривенном введении тетрациклинов.

· Электролитные нарушения вызывают антисинегнойные пенициллины. Особо опасно развитие гипокалиемии при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. При назначении данных препаратов необходим контроль ЭКГ и электролитов крови. При лечении используют инфузионно-корригирующую терапию и диуретики.

Микробиологическая диагностика

Эффективность микробиологической диагностики, абсолютно необходимой для рационального подбора антимикробной терапии, зависит от соблюдения правил забора, транспортировки и хранения исследуемого материала. Правила забора биологического материала включают:

– взятие материала из области, максимально приближенной к очагу инфекции,

– предотвращение контаминации другой микрофлорой.

Транспортировка материала должна с одной стороны обеспечить жизнеспособность бактерий, а с другой – предотвратить их размножение. Желательно, чтобы материал хранился до начала исследования при комнатной температуре и не более 2 часов. В настоящее время для забора и транспортировки материала используются специальные плотно закрывающиеся стерильные контейнеры и транспортные среды.

В не меньшей степени эффективность микробиологической диагностики зависит от грамотной интерпретации результатов. Считается, что выделение патогенных микроорганизмов даже в малых количествах всегда позволяет отнести их к истинным возбудителям заболевания. Условно патогенный микроорганизм считают возбудителем, если он выделяется из стерильных в норме сред организма или в большом количестве из сред, не характерных для его обитания. В противном случае он является представителем нормальной аутофлоры либо контаминирует исследуемый материал в процессе забора или исследования. Выделение малопатогенных бактерий из нехарактерных для их обитания областей в умеренных количествах свидетельствует о транслокации микроорганизмов, однако не позволяет отнести их к истинным возбудителям заболевания.

Гораздо сложнее бывает интерпретировать результаты микробиологического исследования при высевании нескольких видов микроорганизмов. В таких случаях ориентируются на количественное соотношение потенциальных возбудителей. Чаще значимыми в этиологии данного заболевания бывают 1-2 из них. Следует иметь в виду, что вероятность равной этиологической значимости более чем 3 различных видов микроорганизмов незначительна.

В основе лабораторных тестов на выработку грамотрицательными микроорганизмами БЛРС лежит чувствительность БЛРС к ингибиторам бета-лактамаз, таким как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. При этом, если микроорганизм семейства энтеробактерий оказывается резистентен к цефалоспоринам 3 поколения, а при добавлении к этим препаратам ингибиторов бета-лактамаз демонстрирует чувствительность, то данный штамм идентифицируется как БЛРС-продуцирующий.

Антибиотикотерапия должна быть направлена только на истинный возбудитель инфекции! Однако в большинстве стационаров микробиологические лаборатории не могут установить этиологию инфекции и чувствительность возбудителей к антимикробным препаратам в день поступления больного, поэтому неизбежным является первичное эмпирическое назначение антибиотиков. При этом учитываются особенности этиологии инфекций различных локализаций, характерные для данного лечебного учреждения. В связи с чем необходимы регулярные микробиологические исследования структуры инфекционных заболеваний и чувствительности их возбудителей к антибактериальным препаратам в каждом стационаре. Анализ результатов такого микробиологического мониторинга необходимо проводить ежемесячно.

Adblock detector